Farmakogenetik Hastalık Örnekleri

Uncategorized
31 Ocak 2015
0 YORUM

Malign Hipertermi, Süksametonyum Duyarlılığı, Asetilasyon Polimorfizmi

Malign Hipertermi

Malign hipertermi, otozomal dominant geçişli, sık kullanılan ve inhalasyon yolu ile alınan anestetiklere (halotan gibi) ve süksinilkolin gibi kas gevşeticilere karşı, vücut ısısında aşırı artış, devamlı kas kontraksiyonu ve hiperkatabolizma ile karakterize istenmeyen bir yanıttır. Sık olmasa bile anesteziye bağlı önemli ölüm nedenlerinden
biridir. Bu hastalıktaki temel fizyolojik anormallik, kas sarkoplazmasında iyonize kalsiyum düzeyinin artmasıdır. Bu yükseklik, kaslarda sertlik, vücut ısısında yükselme, ağır kas hasarını düşündüren serumda kreatinin fosfokinaz (CPK), fosfat ve potasyum yükselmesine yol açar. Ayrıca şiddetli laktik asidoz da görülür.

Malign hipertermili hastaların %50 kadarında kalsiyum iyon serbestleştirme kanalını kodlayan Ryanodine Receptor (RYR1) geninde mutasyon vardır. RYR1 geni 19’uncu kromozom üzerinde yer almaktadır (19q13.1) (MSH1: Malignant Hypertermia, Susceptibility 1). Malign hipertermi için başka lokuslar da bulunmuştur MSH2 (kromozom
17q), MSH3 (kromozom 7q), MSH4 (kromozom 3q), MSH6 (kromozom 5p), ve MSH5’in (kromozom 1q32) ise dihidropiridin reseptörü α-1 alt ünitesini kodlayan CACNL1A3 genindeki mutasyon nedeni ile olduğu saptanmıştır.

Anestezi alması gereken riskli bireylerde çok dikkatli olunması gerektiği açıktır. Klinik olarak çok ayırt edilemeyen etkilenmiş bireyler için kas güçsüzlüğü ve yüksek CPK düzeylerini incelemek yararlı olabilir. Dantrolene sodyum beklenmeyen yanıtın şiddetini azaltmada etkilidir. Riskli hastalara alternatif bir başka anestetik ilaç kullanılabilir.
Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından cerrahi öncesi profilaktik olarak dantrolenin oral alımı önerilmektedir.

Süksametonyum Duyarlılığı

(Psödokolinesteraz eksikliği, butirilkolinesteraz eksikliği)

Süksametonyum (süksünilkolin), genel anestezide trakeal intübasyonu kolaylaştırmak için nöromusküler blokajı indüklemede kullanılan bir ilaçtır ve plazmada psödokolinesteraz tarafından metabolize edilir. Normalde bu çok çabuk olur ve nöromusküler blokaj 5 dakikadan daha az sürer. Bazı psödokolinesteraz varyantları (BChE) için homozigot veya compound heterozigot olan hastalar duyarlılığı ve miktarı azalmış anormal bir psödokolinesteraza sahiptir. Bu varyantları taşıyan bireyler, süksametonyum ile karşılaştıklarında yapay solunum desteği gerektiren belirgin şekilde uzamış nöromusküler blokaj ve paralizi geliştirir. Çok duyarlı kişilerde apne 3 güne kadar uzayabilir. Bu bireyler normalde tamamen asemptomatiktir. Otozomal resessif kalıtımın söz konusu olduğu durumun ciddiyeti nedeni ile aile üyeleri biyokimyasal ve hatta mümkünse moleküler olarak analiz edilmelidir.

Psödokolinesterazı kodalayan Pseudocholinesterase E1 (CHE1) geni 3q26.1’de lokalizedir. Sık görülen U (“usual”) aleli’nin yanı sıra çeşitli düşük aktiviteli varyantlar (“atypical”A, “flouide resistant” F, “Kalow” K ve J varyantı), CHE1 genindeki anlamsız mutasyonlar/delesyonlar ile oluşan sessiz aleller de (“silent” S: aktivite hiç yok) bulunmuştur. Sık görülen alel’in homozigot (U/U) ve heterozigot olduğu (U/S, U/J, U/K, U/A, U/F) durumlarda duyarlılık normaldir. A/K genotipli bireylerde duyarlılık nadiren artmakla birlikte A/ J, F/F, F/S, A/F genotipli bireylerde orta derecede artmıştır. Atipik ve Silent fenotipi oluşturan A/A, A/S ve S/S genotipli bireylerde ise duyarlılık aşırı derecede artmıştır.

Asetilasyon Polimorfizmi

İlaçların metabolize edilmesinde rol oynayan Faz II enzimlerinden N-asetil transferazlar (NAT) ilaç yanıtını değiştirebilen polimorfik enzimlerdir. N-asetiltransferaz genindeki varyasyon, insanları yavaş asetilatör ve hızlı asetilatörler olarak ayırır. Bu durum izoniyazid (antitüberküloz) ve prokainamid (antiaritmik) gibi bazı önemli ilaçların çok farklı kan konsantrasyonları ve yarılanma ömürleri ile karşımıza çıkar. Bu önemli farmakogenetik
polimorfizm, tüberkülozun izoniazid ile tedavisi sırasında, periferal nöropatinin yüksek sıklıkta gözlenmesi ile keşfedilmiştir. İlacın yavaş veya hızlı inaktive edici fenotipleri, primer olarak 8’inci kromozom (8p23.1-p21.3) üzerinde N-asetiltransferaz genindeki (NAT2) allelik farklılıklara bağlıdır. Sekizinci kromozom üzerindeki ikinci bir
N-asetiltransferaz geni (NAT1) bulunmuştur. Bu gende tek bir yavaş asetilleyici polimorfizm bulunmuştur. Yavaş inaktive eden kişiler, yavaş inaktive edici alel için homozigottur, hızlı inaktive edici kişiler, hızlı inaktive edici alel için ya homozigot ya da heterozigotturlar.

İzoniazid (INH) inaktivasyonundaki etkilerinin yanı sıra asetilasyonun yavaş ya da hızlı oluşu, dapson, prokainamid, hidralazin, sulfonamidler gibi çok sayıda diğer ilacın ve ksenobiotiklerin yıkımını da etkiler. Örneğin hızlı asetilleyici olan bireylerde, izoniazid tedavisinde başarısızlık oranı arttığı gibi, hipertansiyonun kontrolü için daha yüksek dozlarda hidralazin kullanımı, lepranın ve diğer bazı enfeksiyonların kontrolü için daha yüksek dozlarda dapson kullanımı gerekir. Tersine yavaş asetilleyici olanlarda hidralazin kullanımı sırasında lupus eritamatozus benzeri sendrom. İzoniazid tedavisi sonrası hematolojik yan etkiler ve sulfonamidlerin indüklediği idiyosenkrozik yan etkiler görülebilir. INH’nın fenitoin (Dilantin) ile birlikte alınması antikonvülsanın çok yüksek hatta toksik seviyelere ulaşması ile sonuçlanır ve ilaç etkileşiminin etkileri yavaş asetilatörlerde daha belirgindir. INH’nin hepatotoksik etkisi de yavaş inaktive eden bireylerde daha sıktır. Bunlara ek olarak yavaş asetilleyiciler karsinojenlerle (benzidin gibi) karşılaştıklarında mesane kanseri riskinde artma, postmenopozal dönemde sigara içen bayanlarda meme kanseri riskinde artma söz konusudur. Yavaş asetilleyici alleller belirgin etnik farklılıklar gösterirler.

Özet